胃癌专题：近期不容错过的研究进展 | 热心肠日报

今天是第1372期日报。

港中大团队：胃部菌群与胃癌发生的关系

Gut[IF:17.943]

① 587名幽门螺杆菌（H. pylori）阳性患者，分别接受H. pylori根除或安慰剂；② 根除1年后胃部菌群互作减少，安慰剂组基本不变；③ 根除H. pylori后的胃炎患者，鲁氏不动杆菌和咽峡炎链球菌等增高， Roseburia菌属和鞘氨醇单胞菌属等减少；④ 口腔中消化链球菌属和链球菌属等细菌，与胃萎缩（GA）和肠上皮化生(IM)的发生和持久性相关；⑤ 根除H. pylori后GA患者F. praustznii减少，IM患者氨基酸和肌醇磷酸代谢增加、叶酸合成和NOD样受体信号减少。

Gastric microbes associated with gastric inflammation, atrophy and intestinal metaplasia 1 year after Helicobacter pylori eradication
01-23, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319826

【主编评语】感染幽门螺旋杆菌的个体中，只有不到3%会发展为胃癌，约20%的慢性胃炎患者为幽门螺旋杆菌阴性，其他微生物可能引起胃炎症和胃癌发生。Gut近期发表来自香港中文大学文章，对接受根除幽门螺旋杆菌治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者进行了为期一年的回顾性研究，发现根除幽门螺旋杆菌后，胃部其它微生物与胃炎症、胃萎缩和胃黏膜的肠上皮化生（即胃粘膜中出现类似小肠或大肠粘膜的上皮细胞，可能促进癌变）相关。本研究结果提示，在没有幽门螺旋杆菌的情况下，胃微生物在胃癌前期病变的发展和持续过程中具有潜在作用，这或可作为预防胃癌发生的治疗靶点。（@nana）

胃癌切除后，肠道菌群和代谢组发生了哪些变化？

Gut[IF:17.943]

① 从胃切除术后患者粪便标本中发现口腔微生物、需氧菌和兼性厌氧菌数量增多等微生物群落结构变化，或与胃癌患者消化道重建有关；② 胃切除术改变了微生物功能特征，如营养物质运输和有机化合物生物合成，或与胃切除后代谢改变有关；③ 胃切除术后患者体内代谢物发生变化，如两组间的基因毒性脱氧胆酸和支链氨基酸等胆汁酸含量存在差异；④ 部分结直肠癌相关菌在胃切除术后患者中表现出相似模式：如具核梭杆菌在全胃切除术后患者中明显富集。

Influence of gastrectomy for gastric cancer treatment on faecal microbiome and metabolome profiles
01-16, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319188

【主编评语】研究表明，肠道微生物群可影响手术后的结果（包括胃切除术）。最新发表在Gut上的文章研究了胃癌患者胃切除术对肠道微生物组和代谢组的影响，以及它与胃切除后情况的关系。该研究对有胃癌切除史的参与者（n=50）粪便样本进行猎枪宏基因组测序和毛细管电泳飞行时间质谱代谢组学分析，并与对照组（n=56）进行比较。胃切除术后，在患者粪便标本中发现微生物群落结构变化。此外，术后患者微生物功能特征及体内代谢物均发生变化。（@Lexi）

NEJM：根除幽门螺杆菌降低胃癌风险

New England Journal of Medicine[IF:70.67]

① 纳入1676名患有幽门螺杆菌感染的胃癌患者一级亲属，832名接受幽门螺杆菌（H. pylori）根除治疗，844名为安慰剂组；② 在9.2年中位随访期间，治疗组和安慰剂组分别有10人（1.2%）和23人（2.7%）发生胃癌，危险比0.45；③ 治疗组发生胃癌的10例患者中，5例具有持续性H. pylori感染；④ 根除H. pylori感染的608人中，5人（0.8%）发生胃癌，持续性感染的979人中，28人（2.9%）发生胃癌，危险比0.27；⑤ 不良事件轻微，在治疗组中比安慰剂组更常见。

Family History of Gastric Cancer and Helicobacter pylori Treatment
01-30, doi: 10.1056/NEJMoa1909666

【主编评语】幽门螺杆菌（H. pylori）感染和胃癌家族史是胃癌的主要危险因素，根除H. pylori的治疗是否能降低一级亲属中有胃癌家族史的人患胃癌的风险尚不清楚。最近发表在New England Journal of Medicine的研究纳入1676名患有幽门螺杆菌感染的胃癌患者一级亲属，接受H. pylori根除治疗或安慰剂。该研究发现，在一级亲属有胃癌家族史的H. pylori感染者中，根除H. pylori治疗降低了胃癌的风险。（@Lexi）

Nature：发现人胃癌来源干细胞标志物

Nature[IF:43.07]

① 分析小鼠胃肠道LGR5+幽门干细胞转录组，发现该细胞群体高表达膜水通道蛋白AQP5；② 谱系示踪实验表明LGR5+细胞具有自我更新能力和多能性，表达GIF等胃谱系标记物，是有效富集小鼠幽门干细胞的标记物；③ AQP5也可作为从人胃上皮细胞中分离富集内源性干细胞的标记物；④ 小鼠活体实验表明幽门干细胞是WNT驱动的侵入性胃癌来源，且离体AQP5+肿瘤细胞具有干细胞潜能；⑤ AQP5常在原发型肠道/弥漫型胃癌及其转移灶中表达。

AQP5 enriches for stem cells and cancer origins in the distal stomach
02-05, doi: 10.1038/s41586-020-1973-x

【主编评语】LGR5可标记小鼠幽门胃腺基地常驻成熟上皮干细胞。但由于在人类中缺乏帮助上皮干细胞分离和鉴定的表面标志物，其在人类中对应的干细胞群体尚不可知。在小鼠肠癌模型中，LGR5+肠干细胞是WNT通路过度激活后的主要癌症来源。然而，幽门LGR5+干细胞在WNT通路失调（人胃癌中较常见）后对胃癌的作用尚不清楚。最新发表在Nature的研究利用LGR5+干细胞群在小鼠胃肠道内的相对表达识别出膜水通道蛋白AQP5，并对其功能进行验证，将其鉴定为小鼠和人类成熟幽门干细胞标记物。新发现的标记物可用于分离和表征人胃干细胞，破译胃癌的早期形成。（@Lexi）

Nature子刊：揭秘易癌变的胃鳞状-柱状连接上皮细胞

Nature Communications[IF:11.878]

① 很多器官系统中，两种上皮细胞之间的连接区是癌症易发区；② 胃鳞状-柱状连接（SCJ）上皮中抑癌基因Trp53和Rb1失活导致转移性低分化肿瘤，与人胃食管癌相似；③ SCJ细胞含有大量高度增殖未成熟的Lgr-CD45+细胞，这些细胞易于转化，形成早期异常病变，并占所有癌变细胞的30%；④ CD44配体骨桥蛋白（OPN）在SCJ腺上皮优先表达，促进其类器官形成和转化；⑤ OPN和CD44的过表达与胃食管癌的预后较差相关，OPN-CD44通路或具有临床筛查和靶向意义。

Gastric squamous-columnar junction contains a large pool of cancer-prone immature osteopontin responsive Lgr5−CD44+ cells
01-03, doi: 10.1038/s41467-019-13847-2

【主编评语】在许多器官系统中，两种上皮细胞交界处的区域被认为是癌症易发部位。然而，择优恶性转化的机制在交界区仍未充分阐明。最新发表在Nature Communications的研究发现胃鳞状-柱状连接（SCJ）上皮含有大量高度增殖且未成熟的Lgr-CD45+细胞，这些细胞易于转化、形成早期异常病变。此外还发现CD44配体骨桥蛋白（OPN）在SCJ腺上皮细胞优先表达，促进其类器官形成和转化，OPN和CD44的过表达与胃食管癌的预后较差相关。该研究支持检测并靶向活化的OPN-CD44通路或将具有直接临床意义。（@Lexi）

Nature子刊：早期TP53改变与环境因素共同促进胃癌前病变

Nature Genetics[IF:25.455]

① 综合早期基因改变和疾病相关环境因素，构建出一种整合性小鼠模型对胃癌前病变进行研究；② 胃细胞中Trp53缺失导致其具有选择性优势，在饮食致癌物暴露的环境中促进发育异常；③ 对发育异常病变灶进行类器官培养和分析，发现胃癌前病变中p53失活可上调Cdkn2a等细胞周期调节因子，进而抑制疾病进展；④ 发育异常胃类器官同时缺失Cdkn2a和Trp53可加快肿瘤进展，但同时诱导复制应激，增加其对DNA损伤反应抑制剂的易感性。

Early TP53 alterations engage environmental exposures to promote gastric premalignancy in an integrative mouse model
02-05, doi: 10.1038/s41588-019-0574-9

【主编评语】最新发表在Nature Genetics的研究综合早期基因改变和疾病相关环境因素，构建出一种整合性小鼠模型对胃癌前病变进行研究。该研究发现胃细胞中Trp53缺失导致其具有选择性优势，在饮食致癌物暴露的环境中促进发育异常。而对发育异常病变灶进行类器官培养和分析发现，p53失活后，细胞通过上调Cdkn2a等细胞周期调节因子从而抑制疾病进展。该研究证实了整合基因组异常和疾病相关环境暴露的小鼠模型的实用性，并强调了基因-环境相互作用在形成癌前状态中的重要性。（@Lexi）

胃髓样来源抑制细胞如何诱导胃癌？

Gut[IF:17.943]

① MicroRNA分析发现胃SLFN4+细胞中MiR130b含量增加；② MiR130b可与SLFN12L共定位，在胃癌中，SLFN12L与人SLFN4同源；③ MiR130b参与SLFN4+细胞所表现出的T-细胞抑制表型，且促进幽门螺杆菌诱导的解痉性多肽表达上皮化生（SPEM）；④ MiR130b类似物处理人胃类器官可促进胃上皮细胞增殖，也可促进异种移植瘤的形成；⑤ MiR130b靶向去泛素化酶圆柱瘤蛋白（Cyld）从而诱导NFκB活化。

MiR130b from Schlafen4+ MDSCs stimulates epithelial proliferation and correlates with preneoplastic changes prior to gastric cancer
01-24, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318817

【主编评语】髓样分化因子Schlafen4 （Slfn4）是在幽门螺杆菌诱导的解痉性多肽表达上皮化生（SPEM）中胃髓样来源抑制细胞（MDSCs）一个子集的标志物。最新发表在Gut的研究旨在鉴定Slfn4+ MDSCs表达的基因产物，并确定其如何促进SPEM。该研究发现Schlafen4+ MDSCs来源的MiR130b可刺激上皮细胞增殖且与胃癌前变化相关。机制上，MiR130b靶向去泛素化酶圆柱瘤蛋白（Cyld）从而诱导NFκb活化。（@Lexi）

Nature子刊：游离DNA预测胃癌残余疾病

Nature Communications[IF:11.878]

① 通过对来自同一患者的匹配游离DNA （cfDNA）和白细胞的超敏靶向测序分析来确定循环肿瘤源DNA（ctDNA） 的改变；② 将该方法用于分析CRITICS临床试验患者样本，即一项可手术的胃癌患者围手术期治疗III期随机对照临床试验；③ 术前ctDNA是病理反应的生物标志物，微小残留病灶（MRD）可预测术后生存结果；④ 过滤了匹配的白细胞改变后，ctDNA的存在预测了那些有资格接受多模式治疗的患者在术前和术后9周内的复发情况。

White blood cell and cell-free DNA analyses for detection of residual disease in gastric cancer
01-27, doi: 10.1038/s41467-020-14310-3

【主编评语】液体活组织检查为检测手术后游离DNA（cfDNA）中的残留疾病提供了新的机会，但可能会与克隆造血引起的改变混淆。最新发表在Nature Communications的研究使用超敏靶向测序，分析来自同一患者的白细胞和匹配游离DNA （cfDNA）来确定循环肿瘤源DNA（ctDNA） 的改变，并将该方法用于一项可手术的胃癌患者围手术期治疗III期随机对照试验CRITICS。该研究发现过滤了匹配的白细胞改变后，ctDNA的存在预测了那些有资格接受多模式治疗的患者在术前和术后9周内的复发情况。这些分析为区分ctDNA与其他cfDNA改变提供了一种简便的方法，并强调了ctDNA作为患者预后的预测生物标志物在胃癌患者围手术期癌症治疗和手术切除中的作用。（@Lexi）

胃癌将在15年后成为罕见病？

Gut[IF:17.943]

① 大多数国家总体胃癌发病率预计在未来将继续下降；② 包括日本这样的高发病率国家（年龄标准化的发病率（ASR/100000）5.1/ 2010年 vs ASR 4.6/ 2035年），以及澳大利亚这样的低发病率国家（ASR 5.1/ 2010年 vs ASR 4.6/ 2035年）；③ 至2035年，预计将在16个国家低于罕见病阈值（定义为6人/10万人/年）；④ 但新确诊病例数仍然很高，且预计将继续增长；⑤ 相比之下，不管在高风险还是低风险人群中，年轻群体（年龄低于50岁）的发病率在增加。

Is gastric cancer becoming a rare disease? A global assessment of predicted incidence trends to 2035
01-30, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320234

【主编评语】胃癌的发病率在全球范围内持续下降，在某些人群中已达到接近可将其定义为一种罕见疾病的水平。为了在更大的范围内探索这一问题，最新发表在Gut的研究利用长期的基于人口的数据预测了34个国家未来的胃癌负担。结果表明，虽然胃癌在越来越多的国家被预测为一种罕见的疾病，但在一些地区发病率仍然很高，年轻一代的风险也在增加。越来越多的确诊病例表明胃癌仍然是全球范围内公共卫生的一大挑战。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：王文东，Lexi，爱的抉择

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